Megalo Box é uma forma avançada de boxe onde os competidores usam armações de metal chamadas Gear. Quando o primeiro torneio Megalonia aconteceu, Gearless Joe se tornou seu campeão e conhecido por todos como um lutador lendário. Porém, logo depois, ele perdeu uma partida amistosa contra o segundo campeão e sumiu dos olhos do público. Sete anos depois, Joe agora atende por Nomad e mantém um perfil baixo, ocasionalmente lutando em algumas lutas clandestinas para sobreviver. Ele é assombrado por alucinações e confia em um conjunto de analgésicos para entorpecer sua mente. Durante uma partida, Joe vence um oponente, Chief, que propositalmente perde por algum dinheiro extra dos jogadores. Posteriormente, Joe descobre que Chief é de uma comunidade de imigrantes chamada Casa. Chief está gradualmente tentando ganhar dinheiro suficiente para comprar as terras onde vivem ilegalmente. A princípio, Joe hesita em se envolver, mas acaba decidindo dar uma mãozinha à Casa.