O professor de biologia do ensino médio, Tetsuo Takahashi, pode parecer um instrutor comum do dia-a-dia, mas por baixo de sua aparência gentil existe algo menos comum: seu fascínio pelo Ajin, mais conhecido como Demi. Embora esses seres meio humanos e meio monstros tenham se integrado à sociedade humana, Takahashi acredita que muito deles permanecerá desconhecido, a menos que ele interaja com eles em primeira mão. Demi-chan wa Kataritai segue a vida diária de Takahashi na escola Shibasaki, juntamente com seus três alunos Demi - Hikari Takanashi, um vampiro energético; Kyouko Machi, um gentil dullahan; e Yuki Kusakabe, a tímida mulher da neve. Ao longo do caminho, Takahashi também conhece o professor Sakie Satou, um súcubo com aversão aos homens. Para cumprir seu objetivo de aprender mais sobre os Demi, Takahashi decide realizar entrevistas casuais com as meninas para aprender mais sobre suas habilidades, psique e interação com a sociedade humana. Como Takahashi fortalece seu vínculo com seus alunos, ele logo descobre que os Demi não são tão incomuns quanto ele acreditava inicialmente.
